(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 26 de Febrero de 2008)
La vacunación terapéutica fue ensayada en
primer lugar por Louis Pasteur en 1885, quien en la ensayó en individuos
infectados con rabia, con la fortuna de que el lento crecimiento del
virus permitía inducir inmunidad antes de que la enfermedad estuviese
muy avanzada. Se establece así el principio de vacunación como opción
terapéutica. Aunque la transferencia pasiva de anticuerpos es sobre todo
útil en el manejo de determinadas enfermedades infecciosas, la
fabricación de anticuerpos monoclonales pronto se descubre eficaz en el
control de algunos tumores derivados de células B. La utilización de
trasplante de médula ósea alogénica permite a las células trasplantadas
reconocer los antígenos tumorales expresados por las células leucémicas,
por desgracia también algunos otros expresados por células sanas,
desarrollándose una enfermedad de injerto contra huésped.
La vacunación terapéutica contra el
cáncer pretende sobreexpresar sólo determinados antígenos presentes sólo
en las células cancerosas, permitir al sistema inmune sensibilizarse a
tales antígenos y destruir las células que los portan. Estas
circunstancias se revisan en
F. K. Stevenson, C. H. Ottensmeier, P. Johnson, D.
Zhu, S. L. Buchan, K. J. McCann, J. S. Roddick, A. T. King, F. McNicholl,
N. Savelyeva, and J. Rice.
DNA vaccines to attack cancer.
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S A 101 Suppl 2:14646-14652, 2004.
Vacunas DNA. Las vacunas DNA son
elementos para vehiculizar antígenos e inducir inmunidad natural. Se
utiliza la cadena DNA de los plásmidos bacterianos que inducen una
respuesta de inmunidad natural en virtud de la presencia de
dinucleotidos citosina-guanina hipometilados; esta circunstancia hace
innecesarios, al menos a priori, la utilización de adyuvantes. El punto
final de esta activación del sistema inmune es la liberación de
interleukinas 6 y 12, factor de necrosis tumoral alfa, polarizando la
respuesta de inmunidad celular hacia un predominio de linfocitos Th1.
Esta observación ha planteado la posibilidad de que oligonucleotidos
seleccionados puedan utilizarse como adyuvantes en determinadas
proteínas utilizadas como vacunas.
La
estructura típica de una vacuna DNA se muestra en la figura. En primer lugar
el antígeno codificado en el plásmido es producido en las células del
huésped que lo presentan en su superficie para su reconocimiento en las
células presentadoras de antígeno. Dado que el DNA del plásmido deriva de las
bacterias, se estimula el sistema inmune innato, lo que potencia la
respuesta antígeno específica.
El punto de inoculación de las vacunas DNA si
tiene importancia de cara a desencadenar una respuesta inmune eficaz. Puesto
que se requiere la interacción con células dendríticas como presentadoras de
antígeno, parece que la inoculación subdérmica ofrece mayores garantías de
respuesta adecuada; aunque en diversos ensayos se ha utilizado la
inoculación intramuscular con éxito. La mayor relevancia de las vacunas DNA
es que con pequeñas cantidades de antígeno se pueden desencadenar respuestas
inmunitarias potentes. La listas de antígenos tumorales que pueden
vehiculizarse por medio de vacunas DNA crece día a día; dichos antígenos
pueden ser específicos del tumor, específicos de la línea celular o
simplemente sobreexpresados por el tumor. El caso es que modificaciones de
tales antígenos tumorales fundamentalmente por unión a carbohidratos puede
dar lugar a nuevos antígenos que pueden inducir respuestas de tipo
autoinmune o degeneración neurológica paraneoplásica; estos hechos han hecho
que muchos autores no vean viable vacunar frente a antígenos sobreexpresados
por el tumor, que también se encuentran en células no tumorales.
Las vacunas DNA han mostrado en diversos
ensayos clínicos realizados pobres respuestas de inmunogenicidad, es clásico
el trabajo de Conry RM, Curiel
DT, Strong TV, Moore SE, Allen KO, Barlow DL, et al. Safety and
immunogenicity of a DNA vaccine encoding carcinoembryonic antigen and
hepatitisBsurface antigen in colorectal carcinoma patients. Clin Cancer Res
2002;8:2782–7; quien observa que tras inmunizar a 17 pacientes con una
vacuna DNA que incorpora la codificación frente al antígeno
carcinoembrionario (CEA) y antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) se
desarrolla buen respuesta inmunitaria frente al HBsAg, pero tan sólo 4
pacientes desarrollan respuesta inmunitaria frente al CEA, aunque en ningún
caso clínicamente relevante. Esta pobre respuesta inmunitaria se ha visto
mejorada en otros ensayos con la adicción del factor estimulante de colonias
granulocito-macrófagos.
Vacunas DNA de fusión. Su objeto es
aumentar la respuesta inmune al incorporar en la cadena DNA, información
relativa a la codificación de sustancias moduladoras de la respuesta inmune,
como pueden ser las interleukinas, receptores Fc, complemento, etc. El
principal problema que plantea esta técnica es la posibilidad de que tras
producirse la transfección e incorporación del plásmido con la información
que nosotros le hemos incorporado se pueda producir una respuesta
inmunitaria frente a los factores reguladores de la inmunidad que nosotros
hemos incorporado, en lugar de su simple producción, resulta de ello la
producción de autoinmunidad. Este hecho, no obstante podría ser conveniente
cuando los genes que se incorporan son los relativos a una de las cadenas de
la región variable de inmunoglobulinas, expresadas como se sabe en la
superficie celular de algunos linfomas de células B.
Vacunas DNA y vectores virales. Uno de
los aspectos mas importantes en la vacunación frente a antígenos tumorales
es destruir la tolerancia inmunológica que se ha desarrollado frente a tales
antígenos. Para ello, una estrategia propuesta consiste en asociar las
vacunas DNA a vectores virales que se saben inducen respuestas de inmunidad
celular de 4 a 10 veces mas potentes. Es un hecho conocido que la respuesta
inmune en los sujetos con cáncer no es comparable a la de sujetos sanos, la
utilización de vectores virales parece potenciar esta respuesta en sujetos
con cáncer. En R. J. Anderson and J.
Schneider.
Plasmid DNA and viral vector-based vaccines for the
treatment of cancer. Vaccine 25 Suppl 2:B24-B34, 2007; se
revisa el estado actual de conocimiento sobre este tema.
Un
ensayo interesante desarrollado por
Mathevet P, Bory JP, Huynh B,
Bonnier P, L´ecuru F, Riethmuller D, et al. Phase II study of MVA expressing
E6 and E7 of HPV16 in patients with CIN2/3. In: 7th Annual Meeting, American
Society of Gene Therapy. 2004; utiliza como vector viral un virus aviar
(virus de Ankara) y una cadena plasmídica que contiene codificación de los
antígenos E6 y E7 del papilomavirus humano (HPV) tipo 16, que se sabe se
relaciona con el desarrollo de cáncer de cuello uterino, junto los genes
responsables de la codificación de IL-2, tal y como veíamos en las vacunas
DNA de fusión. Se seleccionan 31 mujeres con lesiones CIN 2/3 (lesiones
precancerosas de moderado, alto grado) se aleatorizan en dos grupos para
ensayar dos dosis diferentes de vacuna (5 x 106 y 5x107
pfu de MVA-E6/7-IL-2). Tras la vacunación se realización conización como
opción terapéutica a las 6 semanas y se evalúa el estado de las lesiones. En
2/3 de las pacientes tratadas con bajas dosis y en un porcentaje algo mayor
de las mujeres tratadas con altas dosis (7/16) se observa regresión de las
lesiones.
La utilización de un vector viral u otro
deriva de la cantidad de DNA extraño que admite cada tipo viral; así un
poxvirus como puede ser el virus de la viruela de las aves (virus de Ankara)
puede admitir hasta 30 kB de DNA extraño, otros virus que se han utilizado
en otros ensayos, como los adenovirus, admiten cadenas de DNA de menor
tamaño. Una vez preparados los poxvirus recombinantes son estables a
-20º-70º durante varios años. La utilización de diferentes vectores virales
es una opción para desencadenar respuestas inmunitarias mas intensas y
duraderas frente a antígenos tumorales. La figura reproduce la respuesta
inmunitaria a una dosis booster de un antígeno utilizando el mismo vector
viral utilizado en la vacunación inicial y la respuesta cuando se utilizan
vectores virales diferentes.
Dr. José Uberos Fernández